今年爆火的GLP-1（胰高血糖素样肽1，glucagon-like peptide-1）类减肥药研究进展近期遭遇冰火两重天。
当地时间6月26日，全球制药巨头辉瑞（ PFE.US）宣布，终止口服GLP-1候选药物Lotiglipon（每日一次）的开发，终止的决定主要是基于安全性考量，包括来自一期药物相互作用研究的药动学数据，以及在一期研究和正在进行的二期研究测量的转氨酶升高结果。
辉瑞终止一款GLP-1类药物的研发
或受上述消息影响，辉瑞26日股价一度下跌5.59%，逼近2021年4月9日底部的35.9美元，最终收跌3.68%，报36.89美元/股。
这不是第一个被终止的GLP-1类药物。也是在6月，阿斯利康（AZN.US）终止了旗下口服GLP-1候选药物AZD0186的临床研发，原因是其疗效和耐受性未能优于目前正在开发或已经上市的其他药物。今年4月，阿斯利康宣布，放弃已经进入2b/3期阶段的GLP-1/GCGR双靶点激动剂Cotadutide，原因是相关数据显示该药在降糖和减重上与另一款已上市的GLP-1类药物利拉鲁肽相比没有显示出更明显的优势。
由于在降糖、减重、非酒精性脂肪肝等方面的巨大前景，GLP-1类药物成为全球医药行业都在关注的明星产品。药企巨头的终止决定无疑给GLP-1赛道泼了冷水，但GLP-1减重赛道的热度并未因此衰减。
在当地时间6月23日至26日举办的第83届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，诺和诺德、礼来、勃林格殷格翰、恒瑞医药、先为达生物等国内外药企，均亮出了减重相关的积极数据，全球GLP-1领域的竞赛依然在持续。
一年最高减重24.2%，多家药企公布GLP-1类药减重数据
GLP-1类药物最初用于糖尿病治疗，自2014年诺和诺德GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的肥胖适应证在美国获批，其减肥前景备受期待。作为全球糖尿病领域顶级学术盛宴之一，今年的ADA年会国内外多款GLP-1类药减重相关的数据反而引发不小的关注。
当地时间6月26日，礼来（LLY.US）宣布，其实验性药物retatrutide的二期研究数据在ADA年会上发布，显示24周时，retatrutide（1 mg、4 mg、8 mg或12 mg）达到了肥胖或超重而无糖尿病参与者疗效评估的主要终点，平均体重减轻17.5%。在次要终点中，在48周治疗结束时平均体重减轻了24.2%。Retatrutide是礼来的在研靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素样肽1和胰高血糖素受体的激动剂。一年减重24.2%的数据，目前来看是各家GLP-1类药物减重效果最明显的一款。
礼来公布的retatrutide核心注册研究
除了retatrutide，礼来的GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽在减重领域走在更前面。4月27日，礼来曾宣布，SURMOUNT-2研究结果显示，替尔泊肽（10 mg和15 mg）在72周的研究中取得了优效于安慰剂的减重效果，受试者体重降低高达15.7%。
诺和诺德已经靠GLP-1类药物司美格鲁肽针剂减肥适应证赚得盆满钵满，该公司与礼来在减肥适应证方面的竞争一直处于胶着状态，ADA年会期间，诺和诺德（NVO.US）公布了口服版司美格鲁肽的研究进展。
据路透社报道，诺和诺德6月25日表示，临床试验结果显示， 接受50毫克剂量口服版司美格鲁肽治疗的受试者在68周里平均减重15.1%，与先前的研究结果相符。诺和诺德称，计划于今年稍晚向欧、美监管部门申请该药的上市。
对于患者而言，口服药较针剂使用起来更为方便，依从性更好，如果能抢先上市，诺和诺德在减肥领域的位置将更加稳固。
此外，德国企业勃林格殷格翰与Zealand Pharma合作开发的胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂survodutid二期研究数据在大会上公布，显示接受46周治疗、不伴有2型糖尿病的超重或肥胖受试者中，survodutide的疗效优于安慰剂。在接受survodutide治疗的两个最高剂量组中，高达40%的受试者体重下降至少20%。在survodutide 4.8 mg剂量组中，体重下降15%或更多的受试者比例为67%。
除了跨国药企巨头们，国内药企在ADA减重研究方面也博得一席之地。
恒瑞医药（600276）有两款GLP-1类药物亮相此次年会，其中新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）的一期研究数据涉及减重，研究数据显示，单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）均具有可接受的安全性和良好药代动力学（PK）和药效学（PD），且受试者体重明显下降。其中在MAD中，使用HRS-7535的受试者第29天时的体重自基线平均下降4.38kg。
新兴创新药企先为达生物在年会上展示公布新型GLP-1受体激动剂Ecnoglutide的多项研究积极结果。据先为达生物官方公众号介绍，一项针对Ecnoglutide（XW003）在成年肥胖患者中的开放标签、阳性对照的临床二期疗效评估研究显示，治疗26周后，Ecnoglutide 1.2mg、1.8mg和2.4mg组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%。
先为达生物还提到，今年年初启动Ecnoglutide中国Ⅲ期注册临床试验的受试者招募，包括评估周注射剂Ecnoglutide在成年超重/肥胖患者（最高剂量为2.4mg）的安全性和有效性，试验目前均已完成全部受试者入组，预计将于2024年获得顶线数据。
GLP-1研发冷思考：竞争激烈，甲状腺癌风险不容忽视
华创研报指出，2022年全球GLP-1RA销售额已超过220亿美元，国内的销售额也接近60亿元。面对如此巨大的市场前景，即使终止了某一款药的研发，但药企们并未完全放弃GLP-1管线的布局。
辉瑞在官宣终止的同时也表示，将继续推进另一款每日两次口服GLP-1激动剂Danuglipron的临床开发计划，还在开发该药每日一次的口服版本。阿斯利康的产品管线中依然包括GLP-1类药，包括每周一次的GLP-1R/GCGR双重激动剂AZD9550。
国内GLP-1类新药申报趋势 来源：insight数据库
医药魔方NextPharma数据库显示，目前全球有超过150款GLP-1新药在研。Insight数据库显示，目前国内已有112款GLP-1新药进入临床阶段。在潜在竞争激烈，而数据不佳的情况下，跨国药企主动弃子，也就不难理解。
有医药行业人士向澎湃新闻记者表示，几款药物的终止不会否定一大类药物的价值，但某种程度上，这盆“冷水”反而让药企乃至整个行业得以更加理性地看待GLP-1类药物，要慎重布局，避免进入PD-1肿瘤药“内卷”式的局面。
积极的减重效果是GLP-1研发企业的底气，但对于患者而言，对这类药物的安全性仍要持慎重的态度。
近期，欧盟药品监管局（EMA）提示GLP-1药物可能存在致甲状腺癌的风险，要求相关药企于7月26日前提交更多信息。EMA还表示，已经加强对GLP-1治疗的审查。
此次风险提示波及诺和诺德、礼来、阿斯利康、赛诺菲等多家药企，适应证包括糖尿病、减重。EMA表示，GLP-1类药物用于减重是否也会存在像糖尿病患者使用时一样会增加患甲状腺癌的风险仍需试验证明。
诺和诺德是目前唯一拥有减肥适应证GLP-1类药物的企业，对于上述风险提示，该公司回应称，试验和上市后监测的安全数据并未发现该药物与甲状腺癌之间存在因果联系，已收到欧盟药品监管局要求提供有关药物的信息，并将对有关该问题的所有相关数据进行彻底审查。
实际上，甲状腺癌风险并不是一个新问题。以诺和诺德司美格鲁肽为例，其说明书列出了9大类不良反应，涉及免疫系统、神经系统、胃肠系统等。FDA在获批该药的减肥适应证时还特别提醒，该药的处方信息包含一个黑框警告，告知医疗专业人员和患者存在甲状腺癌的潜在风险。此外，该药不能应用于有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者。
此前，有国内医生也曾向澎湃新闻记者强调，GLP-1类药物属于处方药，使用前需要对患者进行用药前评估，其使用也存在禁忌证，比如患有甲状腺髓样癌病史或者家族史的患者，以及2型多发性内分泌腺瘤病的患者都不建议使用。
上述医药行业人士认为，新药研发向来“九死一生”，减肥药自带一定的消费属性，受众群体较大，有效性之外，安全性也不容忽视，这些都需要药企依靠扎实的研究结果来证明。